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【科技日报】新型TRK激酶抑制剂 或成为广谱抗癌靶点药

发布日期:2020-10-12 21:16   来源:未知   阅读:

9月28日,记者从中科院合肥研究院获悉,该院健康所刘青松研究员、刘静研究员领导的药学团队研发出新型TRK激酶小分子抑制剂IHMT-TRK-284。研究成果日前在线发表于国际药物化学期刊《欧洲药物化学杂志》上。

原肌球蛋白受体激酶(TRK激酶)主要包括TRKA、TRKB和TRKC三个亚型,分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码。当染色体变异发生NTRK基因融合后,会导致TRK激酶被磷酸化并激活下游信号通路,从而调控细胞的生长、分化、侵袭、迁移、凋亡等。NTRK基因融合出现在成年人和儿童的多种实体瘤中,包括乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌以及各种肉瘤。在非小细胞肺癌和结直肠癌中有1%?3%的患者发生NTRK基因融合;在罕见的癌症中,如婴儿纤维肉瘤,乳腺分泌型癌症等,高达90%以上的患者发生了NTRK基因融合。因此,TRK被认为是一种癌症治疗的广谱靶点,TRK激酶抑制剂的研发也受到了药学领域的关注。

研究人员基于Ⅱ型激酶抑制剂的设计理念,通过药效片段组合等方法开发了一种高选择性,并且能克服多种耐药性突变的新型TRK激酶抑制剂IHMT-TRK-284。该化合物在蛋白以及细胞水平对TRKA、TRKB和TRKC三种激酶及临床上相应的耐药突变均展现出很强的抑制作用。进一步的体内研究表明,IHMT-TRK-284在不同种属上显示出较好的药代动力学性质,并且在KM-12-LUC等多种细胞的小鼠移植瘤模型上呈现出剂量依赖性的抗肿瘤效果,目前该化合物正在进行全面的临床前药物评价。

该研究成果已经分别申请了中国发明专利和《专利合作条约》(PCT)知识产权保护。

(原载于《科技日报》 2020-10-12 06版)

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